Therapeutic indications
Ovitrelle is indicated in the treatment of

• Adult women undergoing superovulation prior to assisted reproductive techniques such as in vitro fertilisation (IVF): Ovitrelle is administered to trigger final follicular maturation and luteinisation after stimulation of follicular growth,

• Anovulatory or oligoovulatory adult women: Ovitrelle is administered to trigger ovulation and luteinisation in anovulatory or oligoovulatory women after stimulation of follicular growth.

Ovitrelle is used to trigger final follicular maturation and early luteinisation after use of medicinal products for stimulation of follicular growth.

Pharmacokinetic properties
Following intravenous administration, choriogonadotropin alfa is distributed to the extracellular fluid space with a distribution halflife of around 4.5 hours. The steadystate volume of distribution and the total clearance are 6 l and 0.2 l/h, respectively. There are no indications that choriogonadotropin alfa is metabolised and excreted differently than endogenous hCG.

Following subcutaneous administration, choriogonadotropin alfa is eliminated from the body with a terminal halflife of about 30 hours, and the absolute bioavailability is about 40%.
A comparative study between the freezedried and the liquid formulation showed bioequivalence between the two formulations.

Posology and method of administration
Ovitrelle is intended for subcutaneous administration. Treatment with Ovitrelle should be performed under the supervision of a physician experienced in the treatment of fertility problems.

The maximum dose is 250 micrograms. The following dose regimen should be used:
Women undergoing superovulation prior to assisted reproductive techniques such as in vitro fertilisation (IVF):
One prefilled syringe of Ovitrelle (250 micrograms) is administered 24 to 48 hours after the last administration of a follicle stimulating hormone (FSH) or human menopausal gonadotropin (hMG) preparation, i.e. when optimal stimulation of follicular growth is achieved.

Anovulatory or oligoovulatory women:
One prefilled syringe of Ovitrelle (250 micrograms) is administered 24 to 48 hours after optimal stimulation of follicular growth is achieved. The patient is recommended to have coitus on the day of, and the day after, Ovitrelle injection.

Renal or hepatic impairment
Safety, efficacy and pharmacokinetics of Ovitrelle in patients with renal or hepatic impairment have not been established.

Paediatric population
There is no relevant use of Ovitrelle in the paediatric population.

Method of administration
For subcutaneous use. Selfadministration of Ovitrelle should only be performed by patients who are adequately trained and have access to expert advice.
Ovitrelle is for single use only.

Contraindications

• Hypersensitivity to choriogonadotropin alfa or to any of the excipients of Ovitrelle

• Tumours of the hypothalamus or pituitary gland
• Ovarian enlargement or cyst due to reasons other than polycystic ovarian disease
• Gynaecological haemorrhages of unknown aetiology
• Ovarian, uterine or mammary carcinoma
• Extrauterine pregnancy in the previous 3 months
• Active thrombo-embolic disorders
• Primary ovarian failure
• Malformations of sexual organs incompatible with pregnancy
• Fibroid tumours of the uterus incompatible with pregnancy
• Postmenopausal women

Fertility, pregnancy and lactation
Pregnancy. There is no indication for the use of Ovitrelle during pregnancy. No clinical data on exposed pregnancies are available. No reproduction studies with choriogonadotropin alfa in animals were performed (see section 5.3). The potential risk for humans is unknown.
Breast feeding. Ovitrelle is not indicated during breastfeeding.There are no data on the excretion of choriogonadotropin alfa in milk.
Fertility. Ovitrelle is indicated for use in infertility.

For males, GONAL-f has been approved in more than 80 countries worldwide, including Japan, for gonadal dysfunction associated with absence of sperm in the semen or male hypogonadotropic hypogonadism. In certain markets where GONAL-f is approved for this indication, the therapy needs to be in combination with human chorionic gonadotropin (hCG).

Follicle stimulating hormone is a man-made form of a hormone that occurs naturally in the body. This hormone regulates ovulation, the growth and development of eggs in a woman’s ovaries. Follicle stimulating hormone is used to treat infertility in women who cannot ovulate and do not have primary ovarian failure. Follicle stimulating hormone is also used to stimulate sperm production in men. Follicle stimulating hormone is often used together with another medication called human chorionic gonadotropin (hCG). Follicle stimulating hormone may also be used for purposes not listed in this medication guide.

Progesterone is a naturally occurring steroid that is secreted by the ovary, placenta, and adrenal gland. In the presence of adequate estrogen, progesterone transforms a proliferative endometrium into a secretory endometrium. Progesterone is essential for the development of decidual tissue, and the effect of progesterone on the differentiation of glandular epithelia and stroma has been extensively studied. Progesterone is necessary to increase endometrial receptivity for implantation of an embryo. Once an embryo is implanted, progesterone acts to maintain the pregnancy. Normal or near-normal endometrial responses to oral estradiol and intramuscular progesterone have been noted in functionally agonadal women through the sixth decade of life. Progesterone administration decreases the circulatory levels of gonadotropins.

Cetrotide is indicated for the inhibition of premature LH surges in women undergoing controlled ovarian stimulation. Cetrotide should be prescribed by physicians who are experienced in fertility treatment. Cetrotide is contraindicated in women who exhibit hypersensitivity to cetrorelix acetate, mannitol or exogenous peptide hormones, who exhibit prior hypersensitivity to GnRH or any other GnRH analogs, or who are pregnant, or breast-feeding or severe renal impairment. Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), with or without vascular and pulmonary complications, can occur with the use of fertility drugs. Mild and short lasting injection reactions like reddening, itching and swelling at the injection sites may occur. Nausea and headache have also been reported.

Lutropin alfa is secreted by the CHO cells directly into the cell culture medium that is then purified using a series of chromatographic steps. The biological activity of lutropin alfa is determined using the Van Hell Bioassay described in the British Pharmacopoeia. The in vivo biological activity is determined using a house standard properly calibrated against the relevant international standard.

Luveris is a sterile, lyophilized powder, which after reconstitution with Sterile Water for Injection, USP, is intended for subcutaneous (sc) administration. Each vial of Luveris® contains 82.5 IU lutropin alfa, 48 mg sucrose, 0.83 mg dibasic sodium phosphate dihydrate, 0.052 mg monobasic sodium phosphate monohydrate, 0.05 mg polysorbate 20, and 0.1 mg L-methionine. Phosphoric acid and/or sodium hydroxide are used to adjust the pH. After reconstitution with 1 mL of enclosed diluent, the product will deliver 75 IU of recombinant human lutropin alfa. The pH of the reconstituted solution is 7.5 to 8.5.

The physicochemical, immunological, and biological activities of Luveris are comparable to those of human pituitary LH. In the ovaries, during the follicular phase, LH stimulates theca cells to secrete androgens, which will be used as the substrate by granulosa cell aromatase enzyme to produce estradiol, supporting Follicle-Stimulating Hormone (FSH)-induced follicular development. Luveris® is administered concomitantly with Gonal-f® (follitropin alfa for injection) to stimulate development of a potentially competent follicle and to indirectly prepare the reproductive tract for implantation and pregnancy.

Pharmacokinetics
When given by intravenous administration, Luveris demonstrates linear pharmacokinetics over the 300 to 40,000 IU dose range. Following a 75 IU dose, the concentration range is too small to allow proper quantification of the pharmacokinetic parameters. The disposition of r-hLH is adequately described by a biexponential model. Following subcutaneous administration, the terminal half-life is slightly longer than after intravenous administration. Upon repeated daily administration, a modest accumulation takes place (accumulation ratio of 1.6 ± 0.8).

Absorption
Following subcutaneous administration of Luveris®, maximum serum concentration is reached after approximately 4 to 16 hours.

The mean absolute bioavailability of Luveris® following a single subcutaneous injection (at a much higher dose to allow proper quantification, i.e. 10,000 IU) to healthy female volunteers is 56 ± 23%, supported by an immunoassay method. There were no statistical differences between the intramuscular and subcutaneous routes of administration for Cmax, tmax, or bioavailability.

Distribution
Following an intravenous dose of 300 IU of Luveris®, a rapid distribution phase (t½λ1 of approximately 1 hour) and a terminal half-life (t½) of approximately 11 hours were observed for r-hLH. The steady state volume of distribution (Vss) was approximately 10 L. Mean residence time (MRT) was approximately 6 hours.

Metabolism/Excretion
Following subcutaneous administration of Luveris®, r-hLH is eliminated from the body with a mean terminal half-life of about 18 hours. Total body clearance is approximately 2 to 3 L/h with less than 5 percent of the dose being excreted unchanged renally.

Pharmacodynamics
In the stimulation of follicular development, the primary effect resulting from administration of Luveris® is an increase in estradiol secretion by the follicles, the growth of which is stimulated by FSH.

Special populations
Pharmacokinetics of Luveris® in the geriatric or pediatric populations or in patients with renal or hepatic insufficiency have not been established.

Drug-Drug Interactions
There are no pharmacokinetic interactions with Gonal-f® (follitropin alfa for injection) when administered simultaneously. No drug-drug interaction studies have been conducted.

Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде брикета белого или почти белого цвета, без запаха; растворитель представляет собой бесцветный прозрачный раствор.

фолликулостимулирующий гормон 75 МЕ
лютеинизирующий гормон 75 МЕ
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, полисорбат 20, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота.
Растворитель: изотонический раствор натрия хлорида.

Флаконы объемом 2 мл (5) в комплекте с растворителем (амп. 1 мл 5) – упаковки ячейковые контурные (1) – коробки картонные.
Флаконы объемом 2 мл (5) в комплекте с растворителем (амп. 1 мл 5) – упаковки ячейковые контурные (2) – коробки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Препарат менопаузного человеческого гонадотропина (ФСГ:ЛГ=1:1)
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 75 МЕ+75 МЕ: фл. 5 или 10 в компл. с растворителем – П №015764/01, 19.05.09. Срок действия рег. уд. не ограничен.

Показания к применению препарата Менопур:
Для женщин: бесплодие, обусловленное гипоталамо-гипофизарными нарушениями (с целью стимуляции роста одного доминирующего фолликула); при проведении вспомогательных репродуктивных методик для наступления зачатия (стимуляция роста множественных фолликулов).
Для мужчин: стимуляция сперматогенеза при азооспермии или олигоастеноспермии, обусловленными первичным или вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом (в сочетании с терапией препаратами человеческого хорионического гонадотропина, например, препаратом Хорагон).

Режим дозирования
Препарат вводят в/м или п/к. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением, используя прилагаемый растворитель.

Если не предписано иное, рекомендуется следующая схема терапии:
Женщинам. При бесплодии, обусловленном гипоталамо-гипофизарными нарушениями, с целью стимуляции роста одного доминирующего фолликула
Режим дозирования препарата устанавливают индивидуально. Оптимальную дозу препарата и длительность лечения подбирают на основании УЗИ яичников, определения уровня эстрогенов в крови, а также клинического наблюдения. О созревании фолликула судят по увеличению уровня эстрогенов в крови.
Начальная доза препарата Менопур® составляет 75-150 МЕ (1-2 флакона/). При отсутствии реакции яичников дозу постепенно увеличивают до повышения уровня эстрогенов в крови или роста фолликулов. Дозу оставляют без изменения до того момента, когда концентрация эстрогенов достигнет преовуляторного уровня. При быстром подъеме уровня эстрогенов в начале стимуляции дозу препарата следует снизить.
С целью индукции овуляции через 1-2 дня после последней инъекции Менопура однократно вводят 5 000-10 000 МЕ чХГ.
Мужчинам. С целью стимуляции сперматогенеза вводят по 1 000-3 000 МЕ чХГ 3 раза в неделю до нормализации уровня тестостерона в крови. Затем в течение нескольких месяцев 3 раза в неделю вводят препарат Менопур по 75-150 МЕ (1-2 флакона).

Побочное действие
Со стороны эндокринной системы: масталгия, резкое увеличение экскреции эстрогенов с мочой, умеренно выраженное (неосложненное) увеличение яичников, образование кист яичников; у мужчин – гинекомастия.
Синдром гиперстимуляции яичников: ранние признаки – выраженные боли в низу живота, тошнота, рвота, увеличение массы тела; гиповолемия, увеличение количества эритроцитов в плазме (связанное с уменьшением объема плазмы), нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитонеум (наличие крови в брюшной полости), гидроторакс, тромбоэмболический синдром.
Со стороны пищеварительной системы: иногда – тошнота, рвота, коликообразные боли.
Местные реакции: покраснение, отек, зуд в месте инъекции.
Аллергические реакции: артралгия; редко – реакции повышенной чувствительности (в т.ч. кожная сыпь, повышение температуры тела); очень редко при длительном применении препарата – образование антител (что приводит к снижению эффективности проводимой терапии).
Прочие: олигурия, снижение АД, повышение массы тела, многоплодная беременность.

Противопоказания к применению препарата Менопур
заболевания щитовидной железы и надпочечников; опухоли гипоталамо-гипофизарной области; гиперпролактинемия; персистирующее увеличение яичников или возникновение кист, не связанные с синдромом поликистозных яичников; аномалии развития половых органов или миома матки, несовместимая с беременностью; вагинальные кровотечения неясной этиологии; рак матки, яичников или молочных желез; первичная недостаточность яичников; рак предстательной железы или другие андрогенозависимые опухоли у мужчин; беременность; период лактации; повышенная чувствительность к менотропинам (препаратам, содержащим ЛГ и/или ФСГ) и другим компонентам препарата.

Применение препарата Менопур при беременности и кормлении грудью
Менопур противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
При беременности проявления синдрома гиперстимуляции яичников обостряются, увеличивается их продолжительность, такое состояние может приводить к угрозе для жизни пациентки.

Особые указания
Перед назначением препарата Менопур рекомендуется проведение соответствующего лечения при наличии сопутствующего гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, коррекции гемоконцентрации. Перед началом лечения бесплодия следует оценить состояние яичников (УЗИ и уровень эстрадиола в плазме крови). В течение курса лечения эти исследования должны проводиться ежедневно или через день.

Следует учитывать, что на фоне применения препаратов чМГ возможно развитие гиперстимуляции яичников, которая становится клинически выраженной после введения с целью овуляции препаратов чХГ и проявляется в формировании кист яичников большого размера. При этом может возникать асцит, гидроторакс, сопровождающиеся олигурией, артериальной гипотензией и тромбоэмболическим синдромом.
При появлении первых признаков гиперстимуляции яичников (боль в животе, пальпируемые или определяемые при УЗИ образования внизу живота) лечение следует немедленно прекратить!
В случае развития гиперстимуляции яичников не следует вводить препарат чХГ с целью овуляции.
При лечении препаратами чМГ часто развивается многоплодная беременность.
У мужчин с высоким уровнем ФСГ в крови (что свидетельствует о первичной тестикулярной недостаточности) Менопур® обычно неэффективен.

Передозировка
В настоящее время о случаях передозировки препарата Менопур не сообщалось.

Лекарственное взаимодействие
Менопур может быть использован в сочетании с препаратом Хорагон (человеческий хорионический гонадотропин) у женщин – с целью индукции овуляции, после стимуляции роста фолликулов; у мужчин – с целью стимуляции сперматогенеза.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности – 2 года.